军医科普：能量不足对脑功能的影响
作者简介：顾建文，著名脑外科专家，博士导师，解放军第306医院院长，主任医师，全军神经外科副主委，中华医学会理事。
蛋白质-能量营养不良是因食物供给不足或疾病因素引起的一种营养缺乏病，临床上可分为恶性营养不良型、消瘦型和混合型三种类型。有研究表明，婴幼儿时严重蛋白质-能量营养不良将会影响大脑发育，营养不良的儿童比正常儿童有更多的学习和行为障碍问题。营养不良，尤其孕产妇营养不足是妨碍胎儿大脑正常发育的一个重要的非遗传因素。
蛋白质-能量营养不良影响脑功能的机制
1、影响脑组织的结构改变围生期是胎儿脑发育的关键时期，在这期间孕产妇出现营养不良会导致后代的中枢神经系统形态发育障碍，从而使其生物学功能受损。研究发现，孕期蛋白质营养不良大鼠的子代在胚胎期( E15) 时的大脑皮质厚度变薄。妊娠与哺乳期限制蛋白质和脂肪酸的摄入，子代小鼠在产后第70 天脑重量减少25%。另外，通过主动脉结扎术限制动物的能量摄入可发现，其子代在胚胎第7 天会出现脑重量降低现象。因此，在不同发育时期，机体组织对营养不良的反应程度可能与细胞的发育状况有关。PEM 影响脑的发育主要包括神经细胞的增殖、分化、迁移以及髓鞘和突触的形成。动物实验证明，产前和产后蛋白质营养不良可导致脑细胞数减少和突触、髓鞘形成异常。另外，成年大鼠的蛋白质摄入分别限制6、12 和18 个月时均出现齿状回颗粒细胞、海马CA3 锥体神经元逐渐减少的现象。长期营养不良可导致海马区的突触微体系结构改变，研究进一步证实，蛋白质营养不良大鼠的海马区神经元和突触会永久地减少。同样，海马胆碱能神经元、γ-氨基丁酸神经元的分布明显减少。许多研究表明，营养不良不仅是影响神经元的数量，而且对神经胶质细胞的发育也有着重要的影响。如产后营养不良会影响星形神经胶质、少突神经胶质和小胶质细胞的发育。胶质细胞延迟发育或过早成熟均会导致严重的中枢神经系统功能障碍。另外，产前PEM 和长期慢性蛋白质营养不良损害大脑的结构变化还涉及睡眠调节中枢、视交叉上核及脑干的中缝核和蓝斑。临床上也有发现，不少营养不良病人出现脑发育不良和脑部结构异常的现象。Gunston 等报道，各种类型的PEM 病人均存在不同程度的大脑萎缩。Akinyinka 等对40 例PEM 病人调查发现，严重能量摄入不足病人、混合型营养不良病人和严重蛋白质缺乏病人有脑萎缩的分别占42． 9%、91． 7%和71． 4%。另一项研究也发现，3岁以下的中重度PEM 病人有脑萎缩的占75%。从严重缺乏蛋白质的儿童头颅CT 发现，他们在患病早期就有明显的严重脑萎缩，而在营养康复后期脑萎缩症状有所改善。此外，低出生体重新生儿在成长过程中更容易出现蛋白质-能量营养不良和代谢异常的症状。临床上用MＲI 检测发现，该类病儿在8 岁时双侧海马体积缩小，并伴某些空间认知、记忆障碍。这些病儿营养不良通常不是脑的总容量下降，而是某些特定区域体积的减少，从而导致长期的认知、记忆障碍和学习能力缺陷。
2、影响脑内神经系统化学物质的水平营养不良动物神经系统的化学物质可发生改变，尤其是神经递质的改变。Kehoe 等发现，产后营养不良大鼠的下丘脑和海马区多胺含量减少，断奶后子鼠限制蛋白质摄入1 年后也会引起纹状体和小脑内的多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素及其代谢产物高香草酸的水平下降，而这些物质的变化早已证实会引起小鼠运动协调障碍。营养不良导致大脑前额叶皮层、下丘脑、海马区和纹状体的多巴胺水平降低，可导致营养不良动物的学习行为障碍和多动症。蛋白质营养不良导致多巴胺和儿茶酚胺的减少，可能是由于酪氨酸的摄入减少。因为在低蛋白质高糖饮食的大鼠中发现脑内酪氨酸水平降低。还有报道，产前蛋白质营养不良导致母、子脑内纹状体的酪氨酸水平下降，而酪氨酸和色氨酸的水平下降与注意力障碍有关。5-羟色胺( 5-HT) 是脑内一种重要的神经递质，5-HT 受体( 5-HT1A) 是参与海马区调控学习和记忆功能的一个关键受体。蛋白质营养不良大鼠的海马区内5-HT 浓度和5-HT 受体水平降低。有研究发现，突触内的5-HT 耗竭会导致突触形成的密度下降和空间学能力的减退。另有研究报道，产前蛋白质营养不良的动物脑内海马区、纹状体、脑干和前额叶皮质的5-HT 水平并无改变。这可能与机体压力水平有关。因为慢性营养不良被认为是一种慢性压力。这两项研究结果的差异原因仍有待进一步探讨。脑源性神经营养因子是脑内含量最多的神经营养因子。脑源性神经营养因子可上调基底前脑内的乙酰胆碱转移酶的表达水平，而中枢胆碱能系统的损害是认知记忆能力受损的最直接证据。围生期母鼠低蛋白质饮食可导致4 周龄子鼠脑内海马和皮质的蛋白质含量和脑源性神经营养因子水平均明显减低。且通过MOＲＲIS 水迷宫试验发现，围生期蛋白质营养不良对子鼠空间辨别能力有损害作用。
谷氨酸盐是大脑中最重要的兴奋性递质之一。Ｒotta 等用低蛋白质喂养方法发现，营养不良子鼠皮质谷氨酸盐水平明显降低，在21 d 对抑制回避实验的反应亦明显慢于正常对照组，并证实实验组有记忆的损伤。总之，早期营养不良对中枢神经系统生化改变是确切的。其机制是多方面的，但目前仍未研究清楚。
3、影响脑组织的氧化应激平衡营养不良对脑的影响不仅是因为蛋白质缺乏，而且还包括氧化损伤的积累和抗氧化能力的下降。长期严重蛋白质营养不良引发产生的氧化因子会对大分子物质造成损害。PEN 增加脑部脂质和蛋白质的氧化损伤，从而干扰蛋白质的合成和相关酶的活性，如抗氧化酶活性降低，可能影响脑内抗氧化系统和损伤细胞膜的完整性和稳定性。Manary 等研究发现，严重营养不良的儿童体内普遍存在氧化应激状态，因为他们的尿液中酪氨酸、苯丙氨酸等氧化应激产物浓度升高。总之，PEM 时，脑内出现氧化应激失衡和抗氧化能力下降，但这仍需更多的研究来评估营养不良时氧化状态对脑功能的影响。
蛋白质-能量营养不良对脑功能的影响早期蛋白质营养不良会使学和记忆功能受损。试验证明，长期早期营养不良儿童的学习成绩和智力下降。未成年前期的蛋白质营养不良大鼠的记忆、智力受损，可能是由于营养不良导致内侧隔核和( 或) 海马区的胆碱能神经元变性，但无足够的证据证明这种变性是不可逆的。当返回到标准蛋白质饮食的第10 天时，青春期前的大鼠记忆相关行为的障碍几乎完全可逆转至一个正常的水平，说明营养康复与标准的蛋白质饮食可逆转蛋白质营养不良所致的海马区域的退行性变化，这可能是由于蛋白质的及时补充使部分突触获得再生和胆碱能系统复苏。相反，另有一些研究表明，在大脑发育时期长期蛋白质营养不良会导致学习和行为上的永久缺陷。到目前为止，青春前期蛋白质营养不良引起的智力障碍是否可逆转的意见仍未统一。但目前较多学者认为，长期、重度的营养不良，尤其是发生在幼年时期的营养不良，往往可引起神经系统解剖学的改变，从而导致不可逆的智力损伤，但轻度或中度营养不良，特别是发生在较大年龄和历时较短的营养素缺乏的儿童，并不会引起神经细胞结构上的改变，因此，它们对智力的影响是可逆的。脑发育不全和各种脑功能障碍所引起的记忆力减退往往伴随着注意力涣散。Ｒooij 等曾报道过二战期间荷兰的产前营养不良病人出现注意力下降的现象。还有研究提示，中、重度蛋白质-能量营养不良病人出现不同程度的听觉脑干电位异常，MＲI发现超过一半的病儿其髓鞘发育迟于正常儿童，这都说明了中、重度PEM 病人的听觉脑干通路的髓鞘形成存在缺陷。另外，有研究发现，蛋白质营养不良的动物表现出更低的焦虑状态和( 或) 更高的冲动状态。早期产后蛋白质营养不良的成年雄性大鼠在十字迷路实验中会增加敞开臂的进入次数和开臂的滞留时间，表明后天营养不良的大鼠具有较低的焦虑状态。产前和产后限制50% 的蛋白质摄入会使大鼠的翻正反射和趋地性反应迟缓。而在水迷宫实验中，蛋白质营养不良大鼠较正常饮食大鼠更难重新开始活动，这可能是由于营养不良大鼠的记忆能力受损所致。
目前，PEM与脑功能关系的研究大多数是动物实验，且证实某一机制的具体影响往往是依赖某些特定区域的功能来进行的。PEM 对脑功能的影响也许不是单一的机制，而可能是上述三种机制的共同作用。总之，PEM 影响脑的功能已明确，但还有深层次的机制仍有待进一步研究。临床上发现，婴幼儿期或青春期营养不良的病人在精神心理、认识功能和智力方面存在一定的缺陷，而目前关于围生期营养不良病儿成年后脑功能的临床研究较少。最近10 年，功能成像在神经科学的研究中发展迅速，许多脑功能成像技术的临床应用正引起人们的注意。因此，利用脑功能成像技术研究PEM 病人的脑功能，对发现其功能变化至关重要，也是一个新的研究方向。
